復(fù)旦團(tuán)隊(duì)與哈佛合作取得慢性疼痛研究新進(jìn)展

　　央廣網(wǎng)上海4月25日消息（記者傅聞捷通訊員李沁園）日前，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院研究員王云實(shí)驗(yàn)室與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所教授馬秋富實(shí)驗(yàn)室合作，發(fā)現(xiàn)了傳遞臨床上對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛不敏感的慢性動(dòng)態(tài)觸誘發(fā)痛的脊髓環(huán)路。4月24日，研究成果“Identification of spinal circuits involved in touch-evoked dynamic mechanical pain”在線發(fā)表于《自然-神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）雜志。

　　據(jù)了解，觸誘發(fā)痛（mechanical alldoynia）是慢性疼痛的突出癥狀，是臨床上一個(gè)十分棘手的問(wèn)題，目前尚無(wú)理想的控制手段，主要原因是其機(jī)制不明。近三年，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院研究員王云實(shí)驗(yàn)室與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所教授馬秋富實(shí)驗(yàn)室合作，在觸誘發(fā)痛的脊髓環(huán)路機(jī)制研究上取得了一些突破性的研究成果。他們2014年發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上的研究工作首次報(bào)道了傳遞和“門控”慢性觸誘發(fā)痛的脊髓環(huán)路（Duan*, Cheng*, et al., Cell, 2014）。

　　臨床上觸誘發(fā)痛分為兩種類型，一種是輕觸刺激如風(fēng)吹/穿衣所觸發(fā)的動(dòng)態(tài)觸誘發(fā)痛(dynamic allodynia)，另外一種是對(duì)皮膚表面施加穩(wěn)定的壓力引起的點(diǎn)狀或靜態(tài)觸誘發(fā)痛(punctate/static allodynia)，而長(zhǎng)期困擾大部分疼痛病人的是動(dòng)態(tài)觸誘發(fā)痛。由于臨床上靜態(tài)和動(dòng)態(tài)觸誘發(fā)痛對(duì)嗎啡的敏感性不同，后者對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛不敏感，因此臨床治療更加棘手，因而迫切需要明確其脊髓環(huán)路以及對(duì)嗎啡不敏感的機(jī)制。在前期研究發(fā)現(xiàn)敲除脊髓背角表達(dá)somatostatin (SOM) 的神經(jīng)元后，小鼠動(dòng)態(tài)和靜態(tài)觸誘發(fā)痛都喪失了（Duan*, Cheng*, et al., Cell, 2014）的基礎(chǔ)上，復(fù)旦與哈佛合作研究團(tuán)隊(duì)在馬秋富的帶領(lǐng)下，近期進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)特異性敲除脊髓背角表達(dá)vesicular glutamate transporter 3 (VGLUT3)（發(fā)育過(guò)程中短暫表達(dá)）的神經(jīng)元后，在神經(jīng)損傷（SNI）、炎癥（CFA/Carrageenan）和去抑制（bicuculline + strychnine）等多種疼痛研究小鼠模型上其毛發(fā)輕刷觸發(fā)的動(dòng)態(tài)觸誘發(fā)痛顯著減輕，而由von Frey纖毛壓迫誘發(fā)的點(diǎn)狀觸誘發(fā)痛并沒(méi)有發(fā)生明顯的改變。應(yīng)用脊髓切片離體電生理技術(shù)，研究者對(duì)動(dòng)態(tài)觸誘發(fā)痛在脊髓背角的神經(jīng)傳導(dǎo)通路開展了深入研究。他們發(fā)現(xiàn)，在脊髓背角存在多條正常情況下被“門控”的外周感覺神經(jīng)傳導(dǎo)通路（如圖所示），當(dāng)敲除脊髓背角VGLUT3神經(jīng)元后，小鼠SNI后選擇性地喪失了通路“1”，而通路“2”和“3”并不發(fā)生顯著變化；而敲除脊髓背角的SOM神經(jīng)元后，以上三條神經(jīng)傳導(dǎo)通路都喪失。上述研究結(jié)果第一次證明，臨床上對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛不敏感的動(dòng)態(tài)觸誘發(fā)痛是由脊髓背角的VGLUT3神經(jīng)元通過(guò)多突觸間接的Aβ通路（通路“1”）傳遞的。該研究結(jié)果有望為臨床上頑固性的動(dòng)態(tài)觸誘發(fā)痛的臨床干預(yù)和新藥靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)提供理論依據(jù)。

　　復(fù)旦大學(xué)王云課題組研究助理程龍珍作為復(fù)旦大學(xué)公派博士后在哈佛馬秋富實(shí)驗(yàn)室先后開展了三年的合作研究，在哈佛實(shí)驗(yàn)室建立起了脊髓片離體電生理研究平臺(tái)，為研究闡明痛傳導(dǎo)脊髓神經(jīng)環(huán)路提供了重要的技術(shù)支持；皖南醫(yī)學(xué)院博士張艷也為本論文提供了部分電生理支持，王云課題組碩士研究生陳洋洋對(duì)神經(jīng)損傷誘發(fā)的不同機(jī)械疼痛通路的存在進(jìn)一步提供了行為學(xué)支持。程龍珍（自去年10月為腦院青年獨(dú)立研究員），（自去年10月為腦院青年獨(dú)立研究員），與哈佛大學(xué)博士段波、黃天文是該論文的共同第一作者，王云和馬秋富是該論文的共同通訊作者，復(fù)旦大學(xué)是該論文的第一作者單位。該課題獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和美國(guó)NIH基金等項(xiàng)目的資助。

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